LRRK2突变帕金森病有了代谢靶点！J Neuroinflammation：草酸靶向小胶质细胞护多巴胺能神经元
来源：生物谷原创 2025-11-17 11:39
LRRK2-G2019S突变会让小胶质细胞出现糖酵解增强、丝氨酸合成受损，进而引发炎症并导致多巴胺能神经元退化，草酸可靶向这一代谢异常，缓解炎症与神经元损伤，为帕金森病治疗添新方向。
帕金森病作为全球第二大神经退行性疾病，随着人口老龄化加剧，发病率逐年攀升。多巴胺能神经元的进行性丢失是其核心病理特征，除线粒体功能障碍、氧化应激等已知经典机制外，神经炎症已成为贯穿不同亚型帕金森病的关键共性特征。小胶质细胞作为大脑固有的免疫细胞，在介导神经炎症信号中扮演核心角色。近日，J Neuroinflammation发表一项重要研究，揭示了帕金森病相关LRRK2-G2019S突变对小胶质细胞代谢与功能的调控机制，为开发靶向代谢重编程的治疗策略提供了实验依据。
该研究采用患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）模型，对比分析了健康人群与携带LRRK2-G2019S突变的帕金森病患者来源小胶质细胞的表型特征与功能差异。研究首先证实，LRRK2-G2019S突变不会影响小胶质细胞的分化效率、细胞身份及基本形态，野生型与突变型小胶质细胞都能正常表达CD11b、P2RY12、TMEM119等特征标志物。
图1 携带LRRK2-G2019S突变的小胶质细胞生成及特性鉴定未发现异常
尽管分化过程不受影响，LRRK2-G2019S突变小胶质细胞却表现出明显的免疫激活增强表型。流式细胞术检测发现，突变型小胶质细胞中CD68、HLA-DR、CD80、CD86等激活标志物的表达水平显著上调，TLR2、TLR4等病原体识别受体水平也随之升高，吞噬酵母多糖的能力明显增强。更关键的是，经脂多糖（LPS）刺激后，突变型小胶质细胞分泌的促炎细胞因子TNF-α水平显著高于野生型，而其他细胞因子的表达未出现明显差异，这提示TNF-α可能是介导其神经毒性的核心分子。
图2 LRRK2-G2019S小胶质细胞呈现增强的免疫激活与炎症表型
转录组测序与代谢建模进一步揭示了突变型小胶质细胞的分子改变，其中TNF和IL-1信号通路、活性氧（ROS）代谢及mTORC1信号通路显著富集。代谢功能分析进一步证实，LRRK2-G2019S突变会引发小胶质细胞代谢重编程，具体表现为mTORC1下游靶标pS6的磷酸化水平升高，基础糖酵解活性增强但糖酵解容量下降，葡萄糖摄取量增加且更多转化为乳酸；与此同时，丝氨酸合成关键基因PHGDH、PSAT1的表达下调，葡萄糖衍生的丝氨酸生成减少，呈现出糖酵解上调与丝氨酸合成受损并存的代谢特征。
图3 代谢分析显示LRRK2-G2019S小胶质细胞存在代谢重编程现象
在3D中脑类器官共培养体系中，研究团队验证了突变型小胶质细胞的神经毒性作用。结果显示，与LRRK2-G2019S小胶质细胞共培养的中脑类器官，多巴胺能神经元标志物酪氨酸羟化酶（TH）阳性细胞数量显著减少；而外源性添加TNF-α或中和TNF-α抗体，分别能模拟或逆转这种神经元损伤表型，这直接证实由TNF-α介导的炎症反应，是导致神经元退化的关键驱动因素。
图4 LRRK2-G2019S小胶质细胞诱导中脑类器官中多巴胺能神经元退化
基于上述代谢异常机制，研究团队探索了靶向代谢重编程的治疗潜力，选用乳酸脱氢酶抑制剂草酸进行干预。结果显示，草酸能特异性降低LRRK2-G2019S突变小胶质细胞的葡萄糖摄取量，还能使pS6磷酸化水平恢复正常，同时下调CD86等炎症标志物的表达并减少TNF-α分泌，且不会影响小胶质细胞正常的吞噬功能。在共培养体系中，草酸处理显著改善了LRRK2-G2019S小胶质细胞诱导的多巴胺能神经元丢失，展现出明确的神经保护作用。
图5 草酸靶向小胶质细胞代谢可逆转LRRK2-G2019S小胶质细胞过度激活并保护多巴胺能神经元
这项研究首次系统阐明了LRRK2-G2019S突变通过调控小胶质细胞代谢重编程，引发神经炎症与多巴胺能神经元损伤的分子机制，也证实了靶向代谢重编程在帕金森病治疗中的潜力。草酸作为一种可靶向糖酵解异常的小分子化合物，既能抑制突变小胶质细胞的促炎表型，又能保留其生理清除功能，为开发兼具抗炎与神经保护作用的帕金森病治疗药物提供了新靶点与实验基础。随着对小胶质细胞代谢重编程调控机制的深入探索，未来有望通过精准靶向免疫代谢通路，为帕金森病患者提供更有效的疾病修饰治疗方案。（生物谷Bioon.com）
参考文献：
Kurniawan H, Nickels SL, Zagare A, et al. The Parkinson's disease-associated LRRK2-G2019S variant restricts serine metabolism, leading to microglial inflammation and dopaminergic neuron degeneration. J Neuroinflammation. 2025;22(1):244. Published 2025 Oct 27. doi:10.1186/s12974-025-03577-2
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